近日，恒瑞医药创新药品马来酸吡咯替尼片与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入优先审评品种公示名单。此前吡咯替尼该适应症注册申请已获国家药品监督管理局受理，并于本月初被拟纳入突破性治疗品种公示名单，此次被纳入优先审评，将有助于药品注册申请早日获批，为乳腺癌患者提供一种新型的晚期一线治疗方案。

根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一^[1]。目前国内乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移，HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%^[2]。HER2是乳腺癌预后较差的独立因子，HER2阳性乳腺癌具有侵袭性较高、进展快、死亡风险高的特点，其作为药物作用的靶点被广泛关注。

随着1998年首个HER2单克隆抗体药物获批以来，HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较化疗时代明显延长。近年来，通过双靶向药物的联合进行双重阻断的抗HER2治疗模式在复发或转移阶段治疗中的疗效及安全性不断在临床试验中得到验证，如何制定更好的治疗策略以惠及HER2阳性晚期乳腺癌患者是研究人员不断探索的课题。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，也是中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物。吡咯替尼于2018年8月获国家药监局有条件批准上市，并于2020年7月获得完全批准，获批适应症为联合卡培他滨用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者；2022年6月，马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗的适应症附条件获批上市。

与单克隆抗体药物的作用机制不同，吡咯替尼可与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区三磷酸腺苷（ATP）结合位点共价结合，同时也可以阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻止下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长^[3]。将单克隆抗体药物与小分子酪氨酸激酶抑制剂的双靶向联合应用于HER2阳性乳腺癌晚期治疗中，可为患者提供更多治疗方案。

2022年9月，在2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究以大会简要口头报告的形式公布了研究结果。研究结果显示^[4]，主要研究终点方面，吡咯替尼组研究者评估的PFS达到24.3个月（vs对照组10.4个月，HR=0.41）；次要研究终点方面，吡咯替尼组的独立评审委员会评估的PFS达33.0个月（vs对照组10.4个月，HR=0.35)，吡咯替尼组和对照组的ORR分别为82.8%和70.6%、中位DoR分别为25.9个月和9.5个月。安全性方面，研究的总体耐受性良好，不良反应可控，总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。

多年来，恒瑞医药深刻关注中国乳腺癌领域的治疗现状，持续探索更多乳腺癌治疗方案。除吡咯替尼外，公司目前还有多个创新药产品布局乳腺癌治疗领域，覆盖了多种乳腺癌亚型和不同作用机制的药物，涉及从晚期二线、晚期一线、新辅助/辅助各疾病阶段适应症人群。

什么是优先审评？

药品上市许可优先审评审批是国家为鼓励研究和创制新药、解决临床急需短缺药品等而设立的药品快速上市通道。2020年7月，国家药品监督管理局发布《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，明确列出六大类情况可申请适用优先审评审批，包括具有明显临床价值的临床急需短缺药品、突破性治疗药物、附条件批准、儿童用药等情形都可通过优先审评审批程序来加快审评、审批。优先审评审批的适用对象虽然经过多次变革，但万变不离其宗的是该程序始终坚持以患者为中心，以临床价值为导向。近年来，越来越多的重磅创新产品通过这一“绿色通道”加快了上市进程。

参考文献：

[1]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020

[2]. Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989. 244(4905): p. 707-12

[3]. Xuhong JC., et al., Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer. Am J Cancer Res. 2019 Oct 1;9(10):2103-2119

[4]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19