2022年12月6日至10日，第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥举行，来自世界各地的上万名临床医生和科学家参加会议。SABCS是由美国癌症研究协会（AACR）和美国德克萨斯大学健康科学中心癌症治疗和研究中心（CTRC）共同主办的年度活动，是乳腺癌研究领域规模巨大、颇负盛名的国际性学术会议，旨在为国际学术界、医生和研究人员提供有关乳腺癌和癌前病变的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的最新信息。

恒瑞医药作为创新型国际化制药企业，长期深耕包括乳腺癌在内的肿瘤治疗等领域开展创新研发。本次大会上，涉及公司创新药吡咯替尼治疗乳腺癌的多项研究入选，较为全面地展示了这款中国首个自主研发抗HER1/HER2/HER4靶向药在乳腺癌治疗中的显著特点和潜力。

01

研究名称：吡咯替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌的单臂、多中心Ⅱ期临床研究（PICTURE研究）^[1]

主要研究者：胡夕春教授（复旦大学附属肿瘤医院）

2019年6月-2021年9月，PICTURE研究在中国17家研究中心入组了100名曲妥珠单抗原发耐药的乳腺癌患者。截至2022年8月31日，中位随访时间20.1个月（range：1.3-38.2），66个PFS事件。主要研究终点中位无进展生存期（mPFS）为11.8个月（95%CI，8.4-15.1），超过预设，达到了主要研究终点。研究安全性结果与既往报道的吡咯替尼联合卡培他滨治疗方案安全性数据一致。

既往针对曲妥珠单抗原发性耐药，依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨在Ⅲ期BOLERO-3研究的mPFS为7.0个月^[2]；阿法替尼+长春瑞滨在Ⅲ期LUX-Breast 1研究的mPFS为5.5个月^[3]；拉帕替尼联合卡培他滨在一项Ⅱ期研究报道的数据为6.0个月^[4]。而在PICTURE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨的mPFS达到11.8个月，数值上较既往报道的前瞻性研究或回顾性亚组数据有明显延长，进一步夯实吡咯替尼在既往曲妥经治人群中的治疗地位。

PICTURE研究结果表明，对于曲妥珠单抗原发耐药的患者，吡咯替尼联合卡培他滨是目前理想的治疗方案，为这部分相对难治、缺少有效研究数据的人群提供了新的选择。

02

研究名称：吡咯替尼联合曲妥珠单抗双靶向新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的前瞻性、多中心、单臂研究^[5]

主要研究者：姜军教授（陆军军医大学西南医院）

自2020年5月至2022年5月期间，该研究从全国18家中心入组了175例II-III期HER2阳性乳腺癌患者。主要研究终点为总病理完全缓解率，次要研究终点包括客观缓解率、无病生存期、总生存期和安全性。

该研究中的156例患者接受了手术治疗并有可评估的病理学资料，146例患者完成8个周期治疗后接受了手术。结果显示，在可评估集，总病理学完全缓解(tpCR)率为68.6%(107/156；95%CI，60.7%-75.8%)；HR阴性人群的tpCR率为74.0% [95%CI, 62.4%-83.5%]；HR阳性人群的tpCR率为63.9% [95%CI, 52.6%-74.1%]。在可评估集，客观缓解率(ORR)为89.1% [95%CI，83.1%-93.5%]，其中29例(18.6%)获得完全缓解(CR)，110例(70.5%)获得部分缓解(PR)。安全性方面，未发现新的安全性信号。

姜军教授团队牵头开展的这项研究的优秀tpCR代表着吡咯替尼在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的地位得到进一步巩固验证。

03

研究名称：HER2阳性高危乳腺癌患者以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后接受吡咯替尼强化治疗—一项多中心、开放性、Ⅱ期临床研究（PERSIST研究）^[6]

主要研究者：曹飞麟教授（浙江省台州医院）

患者为18-75岁，ECOG评分0-1的HER2阳性女性乳腺癌患者，先前完成了一年以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗，且距辅助治疗完成时间在半年内。患者入组后接受半年的吡咯替尼治疗或一年的吡咯替尼治疗，吡咯替尼剂量为400mg/天。主要研究终点是2年无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）率。

2019年1月至2022年2月期间，141名符合条件的患者入组，并接受吡咯替尼治疗。最终130名患者纳入全分析集（FAS）。截至2022年10月10日，130名患者的中位随访时间为24个月（IQR 18-34个月）。6名患者（4.6%）发生了iDFS事件。接受吡咯替尼一年治疗的94名患者中，3名患者发生了iDFS事件（3.2%）；接受吡咯替尼半年治疗的36名患者中，3名患者发生了iDFS事件（8.3%）。

研究结果表明，高危早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后接受吡咯替尼强化治疗，初步获益显著，且有较强耐受性，吡咯替尼辅助强化治疗为HER2阳性高危乳腺癌患者带来新的希望。目前该研究正在继续随访来确定吡咯替尼强化治疗的长期获益。

04

研究名称：吡咯替尼联合曲妥珠单抗及紫杉类、卡铂新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的多中心、单臂临床研究^[7]

主要研究者：过兆基教授（苏州大学附属第一医院乳腺外科）

本研究是一项多中心、单臂II期临床研究，纳入确诊HER2阳性II-III期初治的乳腺癌患者，给予吡咯替尼，曲妥珠单抗，多西他赛或白蛋白紫杉醇以及卡铂，新辅助治疗6周期后手术。研究的主要终点是总完全病理缓解（tpCR，ypT0/is，ypN0），次要终点为乳腺完全病理缓解（bpCR，ypT0/is）、EFS、DFS以及安全性。

从2020年10月至2022年3月，7家分中心共入组35例患者。截止时研究者评估的tpCR率为59.4%（19/32, [95% CI 40.8-75.8]），其中HR阴性的tpCR率为68.6%，HR阳性的为50%。且接受有效性评估的32例受试者都有临床获益，其中28例（87.5%）为部分缓解（PR），4例（12.5%）为疾病稳定（SD）。未发现新的安全性信号。本研究结果显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗及化疗能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来明确获益，在保证有效的pCR率的同时，进一步丰富了临床的治疗选择。

多年来，恒瑞医药深刻关注中国乳腺癌领域的治疗现状，持续探索更多治疗方案。除了吡咯替尼，公司目前还有多个创新药产品布局乳腺癌治疗领域，覆盖了多种乳腺癌亚型和不同作用机制的药物，涉及从晚期二线、晚期一线、新辅助/辅助各疾病阶段适应症人群。

未来，恒瑞医药将始终坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，持续围绕包括乳腺癌治疗在内的临床亟需推进创新研发，努力研制更多新药、好药，更好惠及广大患者。

参考文献：

[1] Li H, Huang J, et al.Efficacy and safety of pyrotinib-based therapy in the treatment of HER2-positive breast cancer patients with brain metastases：a multi-center real-world study. 2022 SABCS Poster P1-14-03.

[2] André F, O', Regan R, et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. 15(6): 580-91.

[3]Harbeck N, Huang CS, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016. 17(3): 357-366.

[4] Bian L, Wang T, Zhang S, Jiang Z. Trastuzumab plus capecitabine vs. lapatinib plus capecitabine in patients with trastuzumab resistance and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Tumour Biol. 2013. 34(5): 3153-8.

[5] Shi Q, Qi X,et al.Epirubicin, cyclophosphamide and pyrotinib followed by docetaxel, trastuzumab and pyrotinib as neoadjuvant therapy for stage II-III HER2-positive breast cancer: a single-arm, multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-22-01.

[6] Cao F, Ma Z,et al.Pyrotinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in high-risk early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-14-01.

[7] Zhou H, Wang L,et al.Combination of pyrotinib with trastuzumab, taxanes and platinum as neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer: a multicenter phase II trial. 2022 SABCS Poster P2-01-07.