近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发关于盐酸伊立替康脂质体注射液的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展一项盐酸伊立替康脂质体注射液联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、贝伐珠单抗对比FOLFOX联合贝伐珠单抗一线治疗晚期结直肠癌的随机、双盲、平行对照、多中心II/III期临床研究。

全球范围内，结直肠癌（CRC）是第三位最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，已成为全球重大公共卫生问题。据WHO数据显示，2020年全球CRC新发病例约193万人，新发病例数在全世界男性、女性中排名分别为第3位及第2位；因CRC死亡约93.5万人，死亡病例数在全世界男性、女性中排名分别为第4位及第3位^[1]。此外，由于CRC早期症状不明显，约30%的患者在确诊时已进展至晚期或发生转移，另有超过50%的早期CRC患者最终也会复发转移，致使晚期或转移性CRC患者基数大，疾病负担沉重。

国内外指南对于不可切除晚期CRC患者一线强烈治疗推荐使用FOLFOX（氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙）、FOLFIRI（氟尿嘧啶、伊立替康、亚叶酸钙）或XELOX（卡培他滨、奥沙利铂）。此外，指南推荐根据肿瘤部位和RAS/BRAF基因状态选择靶向治疗药物，如靶向血管内皮生长因子的生物制剂（贝伐珠单抗）以及靶向表皮生长因子受体的生物制剂（如西妥昔单抗）。但现有治疗方案临床应用仍存在较大提升空间。FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙）联合贝伐珠单抗用于晚期CRC一线治疗，较标准双药方案疗效提升^[2][3][4]，但严重中性粒细胞计数降低及腹泻发生率明显提高，会导致治疗中断或者无法耐受相关毒性，其临床应用相对受限^[2][3][4]。

盐酸伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；盐酸伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。

盐酸伊立替康脂质体注射液是恒瑞医药在现有市售盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上，通过改变剂型开发出的一种可被动靶向分布于瘤体的新制剂，有望为晚期结直肠患者带来新的治疗选择。公司的盐酸伊立替康脂质体注射液联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙，用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的上市申请于2022年4月24日获国家药监局药品审评中心受理。公司盐酸伊立替康脂质体注射液用于胰腺癌一线治疗、食管癌二/三线治疗等多项临床研究正在进行，以进一步评估其在其他实体瘤中的抗肿瘤疗效。

参考文献：

[1].Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2020). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [22-06-2021].

[2].Loupakis, Fotios et al. “Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer.” The New England journal of medicine vol. 371,17 (2014): 1609-18.

[3].Cremolini, Chiara et al. “Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial.” The Lancet. Oncology vol. 21,4 (2020): 497-507.

[4].Aranda, Enrique et al. “FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOX plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer and ≥3 circulating tumour cells: the randomised phase III VISNÚ-1 trial.” ESMO open vol. 5,6 (2020): e000944.