近日，恒瑞医药创新药阿帕替尼（艾坦®）治疗复发或转移性腺样囊性癌的一项跨国多中心Ⅱ期研究成果发表于Clinical Cancer Research（CCR，IF：11.5）^[1]，该研究由加利福尼亚大学旧金山分校Hyunseok Kang教授牵头开展。结果显示，阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌，盲法独立审查委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)为9.7%，研究者评估的ORR为15.3%，中位无进展生存期(mPFS)为9.0个月，中位总生存期(mOS)未达到，整体安全性可控。该研究结果的公布为阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌提供了新依据。

阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌临床研究发表于CCR

研究背景腺样囊性癌(ACC)是起源于分泌腺的罕见肿瘤，常见于唾液腺^[2]。原发肿瘤切除和放疗后，局部和远处复发很常见，转移常见于肺、肝及骨。复发/转移(R/M)ACC大多是惰性的，中位生存超过5年。但是，肺外远处转移以及诊断R/M后3年内需要治疗的患者生存期是缩短的^[3、4]。因此，探索有效且安全的治疗复发或转移腺样囊性癌的方案很有必要。

目前尚无针对R/M ACC的系统治疗获批。细胞毒化疗缓解率很低，不良事件发生率较高。而阻断血管内皮生长因子受体(VEGFRs)的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的研究显示出令人欣喜的前景。同时，在ACC的手术切除标本和转移ACC的细胞系中，VEGFR表达广泛^[5-7]。阿帕替尼是口服的选择性靶向VEGFR2的TKI^[8、9]，与VEGFR1和3相比，VEGFR2表现出更高的激酶活性，是血管生成、有丝分裂信号传导以及血管通透性调节的主要受体^[10]。

研究设计本研究是一项开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估阿帕替尼治疗复发/转移腺样囊性癌的有效性和安全性。主要入选标准为：组织学确认的、无法进行治愈性手术或放疗的R/M ACC；前线治疗不受限制；ECOG评分0或1；符合RECIST标准的可测量疾病进展；充足的器官功能。患者口服阿帕替尼，每天700mg，28天一个周期，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或者患者要求终止。主要终点是研究者及BIRC评估的ORR，关键次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

研究结果2020年1月至2021年5月，共招募80例受试者，可以评估其中72例受试者的有效性。研究者评估11例患者达到部分缓解(PR)，ORR达15.3%(95% CI，7.9-25.7)。BIRC评估7例患者达到PR，ORR为9.7%(95% CI，4.0-19.0)。研究者评估的疾病控制率(DCR)达65.3%(95% CI，53.1-76.1)，BIRC评估的DCR达66.7%(95% CI，54.6-77.3)。研究者评估的中位DOR为14.9个月(95% CI，4.9-17.3)，BIRC评估的中位DOR为7.2个月(95% CI，3.5-8.4)。

图1.瀑布图

图2.泳道图

中位随访时间达到19.5个月(范围，1.9-23.7)。研究者评估的mPFS为9.0个月(95% CI，7.3-11.5)，BIRC评估的mPFS为9.0个月(95% CI，7.7-11.5)。mOS未达到。阿帕替尼单药方案安全性可控。

图3.PFS(上)和OS(下)的K-M曲线

研究结论该研究是迄今为止在ACC中进行的最大的前瞻性研究，并且在世界不同地区的多个中心进行。本研究中，阿帕替尼治疗复发或转移腺样囊性癌，BIRC评估的ORR为9.7%，研究者评估的ORR为15.3%，mPFS为9.0个月，mOS未达到，整体安全性可控。阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌患者显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性良好，为复发或转移性腺样囊性癌患者提供了新的治疗选择。

阿帕替尼是恒瑞医药历时10年研发的具有自主知识产权的1类创新药，是全球第一个晚期胃癌口服小分子靶向药物。于2014年10月获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。阿帕替尼上市以来，临床研究覆盖多个癌种领域，相关研究成果多次登上《临床肿瘤学杂志》《柳叶刀·肿瘤学》等国际著名学术期刊。未来，恒瑞医药将始终秉持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，深入实施科技创新和国际化双轮驱动战略，专注医药创新，深耕健康事业，努力研制出更多的新药好药，惠及全球患者。

参考文献：

1.Hanna GJ, et al. A Phase 2 Trial of Rivoceranib, an Oral Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 Inhibitor, for Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma. Clin Cancer Res. 2023 Aug 29:CCR-23-1030.

2.Dillon PM, et al. Adenoid cystic carcinoma: A review of recent advances, molecular targets, and clinical trials. Head Neck 2016;38:620–627.

3.Hanna GJ, et al. Long-term outcomes and clinicogenomic correlates in recurrent, metastatic adenoid cystic carcinoma. Oral Oncol 2020;106:104690.

4.Cavalieri S, et al. Prognostic nomogram in patients with metastatic adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Eur J Cancer 2020;136:35–42.

5.Park S, et al. VEGF and Ki-67 overexpression in predicting poor overall survival in adenoid cystic carcinoma. Cancer Res Treat 2016;48:518–526.

6.Zhang J, et al. In vitro angiogenesis and expression of nuclear factor kappaB andVEGF in high and low metastasis cell lines of salivary gland adenoid cystic carcinoma.BMC Cancer 2007;7:95.

7.Zhang J, et al. Expressions of nuclear factor kappaB, inducible nitric oxide synthase, and vascular endothelial growth factor in adenoid cystic carcinoma of salivary glands: correlations with the angiogenesis and clinical outcome. Clin Cancer Res 2005;11:7334–7343.

8.Sachar M, et al. Absence of ethnic difference on single-dose pharmacokinetics of rivoceranib between healthy male Caucasian, Japanese, and Chinese subjects. Fundam Clin Pharmacol 2021;35:485– 495.

9.Sachar M,et al. Effect of food intake on the pharmacokinetics of rivoceranib in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol 2022;36:171–181.

10.Shaik F, et al. Structural basis for vascular endothelial growth factor receptor activation and implications for disease therapy. Biomolecules 2020;10:1673.