2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会已于10月20日在西班牙马德里盛大开幕。作为全球最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议之一，口头报告专场会发布最新的高质量研究数据，全球专家进行讨论和观点分享。

10月22日，恒瑞医药创新药KRAS^G12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRAS^G12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究在大会优选口头报告环节正式亮相¹。该研究由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头开展，研究结果显示，HRS-4642是首个具有良好临床疗效且耐受性良好的KRAS^G12D抑制剂。本次ESMO大会汇报是靶向KRAS^G12D药物在全球范围内首次报道临床数据。

2023 ESMO：周彩存教授进行现场汇报

研究背景

KRAS是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见。KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识，但是长期以来，KRAS突变体被认为是一个难以靶向的靶点2。目前有两款针对KRAS^G12C突变的药物获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床需求远远没有被满足。在所有KRAS^G12D突变中³，以胰腺癌的突变发生率最高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。靶向KRAS-G12D的药物在肿瘤治疗中拥有广阔的应用前景。该研究首次报告了HRS-4642在晚期KRAS^G12D突变实体瘤患者中进行的人体I期研究的剂量递增部分的初步结果。

HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的一种新型、长效、选择性KRAS^G12D抑制剂，能够特异性结合KRAS^G12D，进而抑制下游MEK、ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。HRS-4642采用脂质体包裹制成，具有以下特点：靶向给药，利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织；可控的且持续进行药物释放等。

研究设计

既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRAS^G12D突变实体瘤患者接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为15、50、100、200和300 mg QW，21天为1周期。剂量递增部分允许KRAS突变患者。采用贝叶斯最优区间设计的加速滴定法指导剂量递增并确定最大耐受剂量(MTD)。主要终点是安全性、MTD和推荐的2期剂量(RP2D)。

研究设计

研究结果

2023年8月4日数据截止，共纳入18例患者(肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治疗线数中位数为3线(范围2-7)。未观察到DLTs，未达到MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13例患者至少进行了一次基线后评估，1例NSCLC患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642半衰期约为40小时。

各实体瘤患者肿瘤缓解情况

研究结论

HRS-4642是第一个具有良好临床疗效的KRAS^G12D抑制剂且耐受性良好，没有新的安全性信号。剂量在300mg，QW内没有发生DLT。在多线治疗的KRASG12D突变实体瘤中观察到初步疗效：1例PR，DCR：所有肿瘤 77.8%，NSCLC 90%。剂量递增正在进行之中，预计不久后会进行剂量拓展。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，在聚焦未获满足的临床需求基础上，针对中国高发肿瘤领域持续推进创新研发，力争研制出更多更好的新药、好药，服务健康中国，惠及全球患者。

参考资料：

1.Caicun Zhou, et al. 2023ESMO LBA33.

2.Cox AD, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible?  Nat Rev Drug Discov.

3.Lee JK, et al .Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors.NPJ Precis Oncol.