近日，由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授牵头开展的“吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅱ期临床研究（PANDORA）”正式发表于国际知名杂志《自然》杂志子刊《自然·通讯》(Nature Communications, IF: 16.6)^[1]。该研究结果表明，吡咯替尼与多西他赛的联合治疗显示出良好的抗肿瘤活性，并带来了无进展生存期（PFS）获益。

吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅱ期临床研究（PANDORA）发表于《Nature Communications》

研究背景

曲帕双靶联合紫杉类药物奠定了HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗地位【无进展生存期（PFS）^[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年总生存（OS）率^[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究纳入曲妥珠单抗（下文简称“H”）经治人群比例为11%^[2]，可能已无法完全指导当下的临床实践，目前尚无大型临床研究探索早期接受曲妥珠单抗治疗的患者晚期一线继续接受H治疗的疗效。

PHILA研究显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛为HER2阳性晚期乳腺癌一线带来新的治疗选择^[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H经治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未经治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。随着HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）治疗策略的发展，新型治疗药物及治疗组合不断涌现，一些研究正在探索ADC及TKI在晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的应用。

吡咯替尼是恒瑞自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。本研究旨在探索吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性。

研究设计

PANDORA研究是一项全国多中心、单臂试验，采用Simon两阶段设计，从2019年06月至2021年06月，在全国10家中心入组了79例HER2阳性MBC患者，接受吡咯替尼400 mg/d+多西他赛75mg/m2治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和安全性等。此外，研究采用561个基因的测序组进行生物标志物分析，以探索与疗效的相关性。

研究结果

吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌，展示出良好的抗肿瘤作用：确认ORR在意向性分析（ITT）人群为79.7%，在符合方案（PP）人群为81.8%；TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.51个月，反映了吡咯替尼能够快速缩瘤，降低肿瘤负荷；中位PFS为16.0个月，既往H经治人群为20.8个月，既往H未经治人群为14.8个月，与PHILA研究趋势保持一致（已被PHILA研究引用）；吡咯替尼能够延迟脑转移的发生，CNS（中枢神经系统）事件发生率仅为7.6%。安全性方面，吡咯替尼联合多西他赛治疗整体安全性良好。

Biomarker（生物标志物）分析结果：在突变基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常见。与PIK3CA野生型患者相比，携带PIK3CA突变的患者显示PFS在数值上更短。TP53突变患者和TP53野生型患者的PFS无显著差异。CCNE1和IGF1R扩增患者的PFS更短。未观察到微卫星不稳定性（MSI）或肿瘤突变负荷（TMB）与PFS之间的相关性。在既往接受曲妥珠单抗治疗的患者和疾病复发或转移性患者中更常检测到MYC扩增。

总结

PANDORA研究结果表明，吡咯替尼与多西他赛联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌显示出良好的抗肿瘤活性，并且带来了PFS获益。PANDORA研究为III期PHILA研究提供了疗效及安全性信息，有望与PHILA研究共同助力吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的应用，为患者带来更多获益和新希望。

未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。

声明：本文仅为展示医学研究最新进展，不代表对于治疗方法和药品的推荐，相关药品的使用请咨询专业医师。

参考文献：

1. Zheng, Y., Cao, WM., Shao, X. et al. Pyrotinib plus docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer: the PANDORA phase II trial. Nat Commun 14, 8314 (2023).

2. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

3. Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

4. Binghe Xu, et al. BMJ. 2023 Oct 31:383:e076065.