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2024-06-12

2024 ASCO | 恒瑞创新药达尔西利联合治疗HR+HER2低表达晚期乳腺癌研究成果披露

前言


日前,2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,天津市肿瘤医院乳腺内科郝春芳教授团队的一项达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合AI经治进展的HR+HER2低表达晚期乳腺癌患者的CDK4/6i跨线研究摘要被ASCO大会收录。初步结果显示6个月无进展生存(PFS)率为55.7%,客观缓解率44.44%,疾病控制率66.67%,显示出良好的疗效和可管理的安全性[1]


郝春芳教授团队的CDK4/6i跨线研究被2024 ASCO大会收录


研究背景


CDK4/6抑制剂的跨线治疗是一个具有挑战性的课题。MAINTAIN研究是唯一一个(研究设计时)取得阳性结果的CDK4/6抑制剂跨线研究,属于同时更换CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的探索[2]。此外,体外研究中显示抗HER2药物、CDK4/6抑制剂联合氟维司群可以协同增强对HER2表达低的细胞系的抑制作用[3]。因此,本研究尝试评估达尔西利、氟维司群和吡咯替尼治疗CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗进展后的HR阳性、HER2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。


研究方法


这项单臂、多中心研究采用贝叶斯最优II期临床试验设计,以事件发生时间为终点[4]。纳入标准包括年龄超过18岁、既往CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病进展、晚期阶段最多接受一线化疗而没有内脏危象,未曾使用抗体药物偶联物(ADC)、HR+/HER2低表达(HER2 1+或HER2 2+/ISH-)晚期乳腺癌。符合这些标准的患者将接受口服达尔西利(每天125毫克,每隔三周一次,休药一周)、肌肉注射氟维司群(每四周500毫克)以及口服吡咯替尼(每天320毫克),直至不能耐受或疾病进展。


该研究的主要终点是PFS,次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)、安全性和生物标志物分析。该研究旨在招募最多30例患者,并在招募了15例患者后进行中期分析,根据总观察时间(TOT)的停止边界(表1)做出继续或停止的决定。


图1 研究设计


研究结果


从2023年5月至11月,共有15例患者参加了该研究。患者的中位年龄为50岁(范围:36-72岁)。其中,有7例(46.7%)有内脏转移,11例(73.3%)曾接受过化疗,12例(80.0%)接受过同类药物A,3例(20%)接受过同类药物B。


患者接受CDK4/6抑制剂治疗的中位持续时间为14个月(95% CI:10.8-20.1)。截至2024年1月24日,有4例患者疾病进展。TOT达到49.50个月,超过了预先确定的22.54个月的停止边界。目前,生存数据是不成熟的。中位随访期为3.20个月(95% CI:2.33-NA),中位PFS尚未达到,6个月PFS率为55.7%。共有9例患者具有疗效评估,客观缓解率为44.44%(4/9),疾病控制率为66.67%(6/9)。


研究结论


初步结果显示该疗法具有一定水平的疗效和可管理的安全性。基于这些发现,该研究将继续招募至30例患者。

表1:贝叶斯最优停止边界:



根据表1,在入组患者数达到15时执行期中分析。当患者总数达到最大样本量30时执行最终分析。表1中的继续/停止(go/no-go)标准为非强制执行标准。


CDK4/6i 耐药后的治疗选择思考


目前国内外指南一致推荐,CDK4/6i联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗,但一线CDK4/6i治疗失败后尚无标准的免化疗推荐方案。根据报告,从中国临床现状来看,在一线CDK4/6i治疗进展后进行CDK4/6i再挑战约占二线治疗方案的35%,分析其原因可能包括CDK4/6i的可及性较高和临床应用经验较为丰富。然而,从循证医学的角度来看,现有的随机II期研究数据结果并不一致。既往MAINTAIN研究发现[2],在既往服用CDK4/6i(87%同类药物B)进展后,跨线再挑战同类药物C联合内分泌治疗可改善PFS(5.29个月 vs. 2.76个月,HR=0.57);但同为CDK4/6i经治(90.9%同类药物B)失败,之后继续挑战同类药物B联合内分泌治疗的PACE研究[5]却并未显示PFS获益(4.6个月 vs. 4.8个月,HR=1.11,P=0.62)。PALMIRA研究[6]也提示在一线同类药物B耐药后,同类药物B维持治疗联合内分泌治疗并不能显著提升PFS(4.2个月 vs. 3.6个月,HR=0.8,P=0.206)。因此,CDK4/6i再挑战的效果存在一定的不确定性,这使得临床医生在选择再挑战方案时面临困惑,某种程度上是一种“没有选择的选择”。


2024 ASCO大会公布postMONARCH研究[7]显示,同类药物A联合氟维司群较氟维司群单药组可改善患者的PFS(6.0个月 vs. 5.3个月, HR=0.73), 疾病进展风险降低27%。该研究探讨了既往使用CDK4/6i治疗进展后CDK4/6i再挑战的治疗策略,提供了关于跨线治疗的新证据,但绝对获益仅有0.7个月。


基于LORDSHIPS研究[8]中达尔西利和吡咯替尼的联合剂量探索和体外研究[3]的发现,2024 ASCO大会公布的郝春芳教授团队的CDK4/6i跨线研究采用先进的贝叶斯最优二期临床试验设计方法,创新性地探索达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗CDK4/6i联合AI经治进展的HR+ HER2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性,期中分析的6个月PFS率为55.7%,疗效和安全性初步得到验证。


拓展阅读贝叶斯最优二期临床试验设计:


优势:贝叶斯方法提供了一种适应性方法,允许在试验过程中根据获得的数据进行调整。它整合先验知识,优化设计,平衡功效和资源,并允许早期终止。它为监管和定价决策提供了支持,并可改善患者结果。


劣势:实施贝叶斯设计可能需要更复杂的规划和分析技能。先验选择可能具有主观性,并且可能需要更多计算资源。


参考文献:

1. Hao C, Shi J, Zhang J, Meng W. Efficacy and safety of dalpiciclib, fulvestrant, and pyrotinib in HR+ HER2-low advanced breast cancer following cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors and aromatase inhibitors (AIs): A Bayesian optimal phase II trial. JCO 2024; 42: e13056–e13056.

2. Kalinsky K, et al. A Randomized, Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition (CDK 4/6i) in Patients (Pts) With Unresectable or Hormone Receptor–Positive (HR+), HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC): MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.

3. Viganò L, Locatelli A, Ulisse A, et al. Modulation of the Estrogen/erbB2 Receptors Cross-talk by CDK4/6 Inhibition Triggers Sustained Senescence in Estrogen Receptor- and ErbB2-positive Breast Cancer. Clin Cancer Res 2022; 28: 2167–79.

4. Zhou, H., Chen, C., Sun, L., & Yuan, Y. (2020). Bayesian optimal phase II clinical trial design with time-to-event endpoint. Pharmaceutical Statistics, 19: 776-786

5. Mayer EL, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Presented at SABCS 2022. December 6–10, 2022. Abstract GS3-06.

6. MAntonio Llombart-Cussac, et al. Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001).

7. Kalinsky K, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. ASCO 2024. Abstract # LBA1001.

8. Zhang J, Meng Y, Wang B, et al. Dalpiciclib Combined With Pyrotinib and Letrozole in Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (LORDSHIPS): A Phase Ib Study. Front Oncol 2022; 12: 775081.


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