近期，一项国际多中心、前瞻性Ⅰ期临床研究——SHR-A1811-I-101正式见刊国际肿瘤学领域顶尖期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO,IF=42.1，Q1）¹。该研究首开先河，验证了新一代抗体缀合药物（ADC）SHR-A1811在针对晚期实体肿瘤、且历经多线治疗失败的患者群体中安全性、抗肿瘤活性以及药代动力学特性，为HER2靶向ADC药物阵营增添了又一强效成员。

SHR-A1811-I-101研究见刊肿瘤学领域顶尖期刊JCO

回顾此前，SHR-A1811的初步研究数据已在多个国际权威学术会议上大放异彩：2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，恒瑞医药首次披露了SHR-A1811的临床前及临床研究数据，其强劲的治疗潜力引起了广泛关注。随后，在同年举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，SHR-A1811在非乳腺癌晚期实体瘤治疗中的详细数据以Mini Oral报告的形式亮相，进一步向全球展示了其广泛的应用潜力和独特的临床价值。

研究背景

人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法的出现，彻底颠覆了HER2过表达或突变肿瘤的治疗格局，显著延长了患者的生存期，成为肿瘤治疗领域的一大里程碑²。尽管在HER2阳性乳腺癌的治疗上取得了辉煌成就，但将该类成功策略拓展至其他HER2驱动的非乳腺癌肿瘤类型时，却遭遇了技术瓶颈与临床实践的复杂挑战，这进一步强调了乳腺癌领域之外，针对此类分子特征肿瘤治疗的迫切未竟需求。

ADC药物技术在乳腺癌及非乳腺癌的HER2靶向治疗中掀起了一场革命。DS-8201a（又称T-DXd），作为ADC的杰出代表，展示了在HER2阳性及低表达乳腺癌、特定HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2阳性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌以及HER2阳性实体瘤中的广泛治疗潜力，标志着治疗策略的重大飞跃。然而，ADC药物的广泛应用亦伴随着挑战，如间质性肺疾病（ILD）风险的增加及耐药机制的显现等^3-4，这些挑战迫切要求我们不断探索，以克服ADC疗法的局限性，进一步优化治疗策略。

在此背景下，SHR-A1811作为一种新型ADC药物应运而生，它由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265精妙组合而成，展现了治疗潜力。SHR-A1811的有效载荷SHR169265不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。尤为关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，这一举措极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用⁵。

鉴于此，I期首次人体临床试验被启动，旨在深入评估SHR-A1811在经标准治疗失败、HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效及药代动力学（PK）特性。此项研究不仅是对新型ADC药物潜力的一次深入探索，更是向优化HER2靶向治疗、提升患者预后迈出的重要一步。

研究方法

本研究是一项国际多中心、首次在人体中进行的I期试验，在33个中心开展。纳入了HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤，并且对标准治疗无效或不耐受的患者。SHR-A1811通过静脉注射给药，每3周1次，每公斤体重剂量从1.0-8.0mg进行剂量爬坡，选择4.8-8.0mg进行PK拓展，选择4.8和6.4mg进行疗效拓展。主要研究终点为剂量限制性毒性、安全性和Ⅱ期推荐剂量。

纳入标准：

·      患者年龄为18岁及以上，患有不可切除、晚期或转移性实体瘤，对标准治疗难治性或不耐受；

·      在剂量递增和PK拓展阶段，纳入经组织学证实的HRE2表达或突变的实体瘤患者；

·      在疗效扩展阶段，符合条件的患者为HER2阳性乳腺癌（A组）、HER2阳性G/GEJ腺癌（B组）、HER2低表达乳腺癌（C组）、HER2表达或突变的非小细胞肺癌（D组）或其他HER2表达或突变的实体肿瘤（E组）。

图1. SHR-A1811-I-101研究受试者分布图

研究结果

1.安全性

从2020年9月7日至2023年2月27日，共有307名既往在转移性阶段接受过中位3个（IQR，2-5）系统性治疗的患者接受了SHR-A1811治疗，安全性可控。

2.抗肿瘤活性

SHR-A1811在多种既往多线治疗失败的晚期实体瘤中均有显著的肿瘤应答，307例实体瘤患者的总体客观缓解率（ORR）为59.9%（184/307；95% CI，54.2-65.5）；HER2高表达乳腺癌患者ORR为76.3%（90/118；95% CI，67.6-83.6）；HER2低表达乳腺癌患者ORR为60.4%（55/91；95% CI，49.6-70.5）。

98例非乳腺实体瘤患者中位随访时间为4.1个月（IQR，2.3-6.5）。在85例疗效可评估的患者中，有39例达到客观缓解（45.9%；95% CI，35.0-57.0），疾病控制率（DCR）为88.2%（95% CI，79.4-94.2）。中位至缓解时间为1.4个月（95% CI，1.2-2.7）。截至数据截止日期，非乳腺癌患者中只有38例（38/98，38.8%）出现疾病进展或死亡。中位PFS尚未达到，6个月PFS率为52.1%（95% CI，34.3-60.3）。

3.药代动力学

共有123例患者被纳入药代动力学参数人群。单次给药后，在3.2-8.0mg/kg的剂量范围内，SHR-A1811、总抗体和释放的有效载荷的血清/血浆暴露量（Cmax和AUC0-21d）随剂量呈比例增加（如下图）。在所有剂量水平下，SHR-A1811和总抗体的药动学参数相似，释放有效载荷的血浆暴露量较低。此外，免疫原性分析显示，276例（89.9%）可评价免疫原性的患者样本中，没有一例产生治疗后的抗药抗体。

图2. 单次给药后SHR-A1811、总抗体及释放的有效负荷平均血药浓度随时间变化曲线

研究讨论

1.安全可控

SHR-A1811的首次人体临床试验揭示了其在既往多线治疗失败、晚期或转移性实体瘤患者中的安全性。特别值得注意的是，间质性肺疾病（ILD）这一关键安全性指标的发生率极低，仅为2.6%，且绝大多数ILD病例表现为轻度至中度，通过及时的皮质类固醇治疗即可有效控制。这一发现不仅体现了SHR-A1811在安全性方面的显著优势，还减轻了患者及其家属对治疗潜在风险的担忧。

2.抗肿瘤活性显著

SHR-A1811在多种类型的晚期实体瘤中均展现了显著的抗肿瘤活性，其诱导的肿瘤反应不仅强烈且持久。药代动力学数据的分析进一步揭示了SHR-A1811在体内的高效分布与代谢特性，为其在临床中的有效应用提供了坚实的理论基础。尤为突出的是，SHR-A1811中的活性毒素SHR169265展现了对多种肿瘤细胞系的强大生长抑制作用，其IC50值明显低于同类药物，结合其较高的药物抗体比（DAR=6），使得在保持相似抗肿瘤活性的同时，毒素剂量得以显著降低（减少25%），从而减少了潜在的治疗相关毒性。

3.瘤种广泛，亮点重重

在HER2阳性及低表达乳腺癌的治疗中，SHR-A1811的ORR分别达到76.2%和60.4%，这一数据不仅优于或接近当前标准治疗（如T-DXd）的效果，还为患者提供了更多治疗选择。

对于非小细胞肺癌（NSCLC）这一难治性肿瘤，SHR-A1811同样展现出了积极的初步疗效信号，尽管当前研究中的患者数量有限，但已足以激发对其进一步探索的兴趣。

在胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的治疗中，SHR-A1811的ORR高达50.0%，与当前标准治疗的ORR相当，提示其在该患者群体中具有广阔的应用前景。

SHR-A1811在胆道癌和妇科癌症中也取得了令人鼓舞的疗效数据，ORR分别为56.3%和44.4%。针对这些疾病的大规模临床试验正在积极招募中，以期进一步验证SHR-A1811的广泛适用性。

总 结

总之，SHR-A1811作为一种新型ADC药物，在多种HER2驱动或表达异常的晚期实体瘤中展现出良好的安全性、耐受性和疗效潜力。尽管当前研究尚处初期，但已展现出积极的前景。未来，随着更多大样本、多中心临床试验的推进，SHR-A1811有望为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。

参考文献：

1．Yao H, Yan M, Tong Z, , et al. Safety, Efficacy, and

Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed

Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing

or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024

Jun 20:JCO2302044

2．Suwaidan AA, Lau DK, Chau I: HER2 targeted therapy in

colorectal cancer: New horizons. Cancer Treat Rev 105:102363, 2022

3．Abuhelwa Z, Alloghbi A, Alqahtani A, et al: Trastuzumab

deruxtecan-induced interstitial lung disease/pneumonitis in ERBB2-positive

advanced solid malignancies: A systematic review. Drugs 82: 979-987, 2022

4．Conte P, Ascierto PA, Patelli G, et al: Drug-induced

interstitial lung disease during cancer therapies: Expert opinion on diagnosis

and treatment. ESMO Open 7:100404, 2022

5．Zhang T, You L,Xu J, et al: Abstract LB031: SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior

bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. Cancer Res 83,

2023 (suppl 8; abstr LB031)